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人类至今无法杀死这只“螃蟹”

2023-03-22| 发布者: 山西新媒体| 查看: 135| 评论: 1|文章来源: 互联网

摘要: 2400年前,古希腊“医学之父”希波克拉底发现有这么一种疾病,患者身体上能摸到一个硬实的病灶,病灶中心还......
长沙治疗输尿管结石的医院 https://s.fh21.com.cn/jianfei/hospital_8958/

2400年前,古希腊“医学之父”希波克拉底发现有这么一种疾病,患者身体上能摸到一个硬实的病灶,病灶中心还会向周围伸出螃蟹腿一样的分支。螃蟹腿走到哪里,哪里就像被蟹钳夹着一样疼。

并且,病灶一旦成形,几乎没有任何医治手段能阻止其肆意“横行”。

在第一个吃螃蟹的人出现以前,这种“骨头”长在外面、舞动钳子、横着走路的生物,一直被视为怪物。

于是,希波克拉底将这种疾病命名为Karkinos,希腊语的意思是“螃蟹”。

300年后,古罗马哲学家塞尔苏斯用拉丁语汇编百科全书时,将希腊单词Karkinos译为拉丁文cancer。

cancer成为日不落帝国的的舶来词之后,为世人所知。

这一英文单词,除了代表螃蟹、巨蟹座之外,还有个更为现代人所熟知的翻译——癌症。

直到今天,影像学上仍将“蟹爪样病变”作为鉴定乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌等恶性肿瘤的重要指征之一。

古往今来,国内、国外的癌症研究机构、协会、医院,各种徽章上,都能看到一柄利剑刺穿螃蟹的图案。

第一个杀死这只“螃蟹”的人,必将青史留名。

2000多年抗癌历史,勇士虽多,获得全球认可的进攻却仅有三次:

第一次,1899年放疗治愈了第一例皮肤癌患者。从此,人类迈入放化疗时代。

第二次,1997年第一款靶向药物问世,开启靶向治疗时代。

第三次,2008年全球第一款肿瘤疫苗获批,正式进入了免疫治疗时代。

第0次和第1次中间隔了2000年。第1次和第2次中间,不足100年。第2次和第3次,仅仅10年。

乐观主义者认为,从趋势上看,人类全面战胜癌症。

尤其是预防肝癌的“HBV疫苗”和预防宫颈癌的“HPV疫苗”普及之后,更加坚定了人类战胜癌症的信心。

2019年,就有人大代表提议将“宫颈癌疫苗”纳入医保。不论该提议何时会通过,舆论场上,已经不再谈癌色变。临床上,曾经被“妖魔化”的癌症,被进一步“普通化”。

同年6月,国内批准了首个CAR-T药物。也就是网上热议的“120万一针的抗癌疫苗”。

吐槽价格之余,在越来越多的人潜意识中,癌症已经从“医疗能力范围”内的不治之症,变成了“自己能力范围”是否要“治”的疾病。

今年10月中旬,德国一家医药公司新闻报道中表示“癌症疫苗2030年或将问世”。

注意,这不是“某某癌症疫苗”,而是“癌症疫苗”。

消息发出后,全球网友虽然依旧怀疑自己的能力范围,但是对医疗能力信心大增,乐观地相信“只要人人接种,2030年之后,癌症就会消失”。

可是,事实上:

疗效显著的“肝癌疫苗”和“宫颈癌疫苗”,并不是真正的“癌症疫苗”!

120万一针的“天价疫苗”,也不是神药!

2030年或将问世的“癌症疫苗”,即便是免费普及,也无法根治人类的癌症!

人类,或许永远也无法彻底杀死这只“螃蟹”……

即使你很有钱、很有名,也不能例外。

01

癌症一视同仁

1991年5月25日,香港电影《赢钱专家》正式上映。剧中,林正英饰演二叔,吴孟达饰演三叔。这是林正英和吴孟达合作的唯一一部“鬼片”。

90年代,是属于林正英的僵尸片时代。也是属于周星驰的无厘头喜剧时代,当时的吴孟达,是周星驰的“御用配角”。

《赢钱专家》播出这一年,名满江湖的林、吴二人,虚岁都是40岁。

1997年11月8日,陪着几代人度过同年的“僵尸道长”林正英,因肝癌晚期,无药可治,在香港九龙圣德肋撒医院去世,享年45岁。当时正在筹划拍摄的《僵尸道长Ⅲ》,因此而中止。

2021年2月27日,香港“配角之王”吴孟达,因肝癌,在香港仁安医院去世,享年69岁。去世前两周,吴孟达出演的功夫电影《少林寺之得宝传奇》刚刚上映。

癌症,不等人,也不挑人。

内地的“配角之王”傅彪,比吴孟达早去世16年,同样因为肝癌,享年42岁。

2018年摇滚歌手臧天朔、2019年香港演员李兆基、2021年音乐人赵英俊……都因为肝癌去世。

而早在1981年,全球第一款“肝癌疫苗”,就获得FDA上市批准。尽管当时的疫苗是从人的血液中提纯制取,价格昂贵。但对于当红艺人来说,完全支付得起。

不过,民间所谓的“肝癌疫苗”,多少是带着点理想主义。准确来说,应该称之为乙型肝炎病毒(HBV)疫苗,简称乙肝疫苗。

乙肝疫苗,针对的是乙肝病毒,并非肝癌本身。

尽管医学证明,70—80%的肝癌与乙肝病毒有关。但,另外20—30%原因,酒精、地沟油、霉变的食物、药物滥用、辐射……也都能引发肝癌。

接种了乙肝疫苗,并不能保证人不得肝癌。

当然,不得不承认,乙肝疫苗的问世,是人类抗癌史上的重大成果。尤其是对于中国,贡献更为重大。

由于乙肝病毒传播、人均酒精摄入增加、饮食安全问题……等等原因,1992年,全国乙肝病毒携带者约1.2亿人,占全球总量的1/3,全球排名第一。

由于存量庞大,中国一直是全球新发肝癌病例最高的国家。

根据世界卫生组织(WHO)估算,2020年全球肝癌新发病例约90万。其中,中国超过41万,占比约46%,排名世界第一。

巨大的“市场”,早就吸引了全球各个医药公司入局。尤其是针对乙肝疫苗的研发,成为了重头戏。

1986年,美国默沙东通过酵母细胞研制出第一支重组rDNA乙肝疫苗。同期,北京生物制品研究所等单位研发的血源乙肝疫苗也正式投产。

只是,中国研制的是相对“古早”的血源乙肝疫苗,以乙肝大三阳患者的血浆为原料,需要大量采血,无法保障稳定供应。并且受制于手工作坊式的生产条件,操作人员也有感染的风险。

相比之下,默沙东的基因工程疫苗,从培养酵母菌、收获酵母细胞、纯化抗原等一系列操作,都在流水线上完成,效率高、供应更稳定。

为了控制乙肝蔓延,卫生部考虑引进默沙东的乙肝疫苗,同时推进国产自主研发的基因工程乙肝疫苗项目。

当时,默沙东给出的报价是1000万美元。并且,提出要求:只转让生产线,不包括技术专利。

但中方给出的答复却是:如果不转让技术,生产线卖一分钱,中国也不要。

说这句话的底气在于,1988年国产血清乙肝疫苗已经实现量产。并且,相对于国外疫苗高达1000元的接种成本,国产疫苗100元,具有明显的价格优势。

毕竟,当时城市普通职工月收入还不足100元。咬一咬牙,能打得起国产。咬很多次牙,也打不起进口疫苗。

同时,国际医药巨头史克必成蠢蠢欲动,也要进入中国市场。默沙东如果再不放低姿态,将失去全球最大市场。

因此,1989年,默沙东“以人道主义国际合作的名义”,将乙肝疫苗技术专利以700万价格卖给中国。

3年后,承接默沙东技术的深圳泰康生物公司成立。1993年,国产的第一支重组rDNA疫苗问世。

2005年儿童节,全国新生儿进入免费接种乙肝疫苗时代。

就这样,在竞争和博弈的过程中,全球的乙肝防治进入平价时代、免费时代。

2006年,“香港天王”刘德华宣布义务担任中国乙肝防治宣传大使,并公开表示自己也是一个乙肝病毒携带者,只要注意饮食,合理安排作息,就能和病毒共存,就不会传播给身边的人。

因乙肝疫苗普及,乙肝病毒造成的肝癌大幅减少。因公益宣传,整个社会对乙肝病毒携带者的“歧视”也越来越少。

乐观点,也可以说,我们战胜了乙肝病毒。

但是,我们并没有真正战胜肝癌。

同理,所谓的“宫颈癌疫苗”,也并非直接针对宫颈癌,而是针对人乳头瘤病毒(HPV)。

根据世界卫生组织(WHO)数据,每年约50万新增宫颈癌病例,25万人因其死亡。

国内每年新增宫颈癌病例约13万例,占全球28%。

大家常见的“二价疫苗”,是指可以预防HPV16、HPV18两种病毒亚型的疫苗。“四价疫苗”,可以预防四种病毒亚型,“九价疫苗”可以预防九种。

各种疫苗癌前病变保护率从78.59—100%不等。

正如中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林所说,“现在的HPV疫苗,和当年乙肝疫苗进入中国时的情况基本上如出一辙。”

只是这个过程,晚于乙肝疫苗,还没有进入全民免费接种阶段。2019年,人大代表提议将HPV疫苗纳入医保。近期,广东多市、内蒙鄂尔多斯等地开始推行免费接种HPV疫苗工程。

即使到了全民免费接种阶段,我们也只能说战胜了人乳头瘤病毒,而非宫颈癌。

客观来说,目前,全球没有任何一款面对癌症本身的疫苗问世。这也就导致,面对全球患病人数、死亡率数一数二的肺癌时,因为没有相关的“强势”病毒,而显得“束手无策”。

癌症到底是一个什么东西,人类是否有机会彻底消灭癌症?

02

癌症:必然的生命终止线

2002年,国内新生儿乙肝疫苗纳入免疫规划。

同年,美国漫威旗下第一部以青少年为主角的电影《蜘蛛侠》问世。这部影片,让现实中的loser成为救世英雄,也让蜘蛛侠成为漫威宇宙中人气最高的英雄。

电影热播之后,全球各地的小朋友都期望,有一天,自己也能被基因变异的毒蜘蛛咬一口,然后自己也能飞檐走壁。

3年后,根据漫威同名漫化改变的电影《神奇四侠》上映。剧中,四名主角在外太空被宇宙射线辐射,DNA被重组,分别变成了神奇先生、隐身女、霹雳火和石头人。这是,漫威电影中第一个出道的“人气组合”。

正如《蜘蛛侠》影响了后来同样是loser做主角的《毒液》,《神奇四侠》也影响了后来创造世界电影票房记录的《复仇者联盟》。

在此过程中,漫威给全球“上了一课”:病毒和辐射带来基因变异,成就了超级英雄。

事实上,病毒和辐射,的确会带来基因的变异。但是,几乎所有因此而带来的变异,都不会让人获得超能力,却很容易因此获得癌症。

要说和癌症最相似的超级英雄,当属拥有近乎无限再生能力的死侍。

1951年,一个名为海里埃塔·拉克丝的美国农民,因宫颈癌去世。为了研究医治方法,医生将她的癌细胞取出,在体外进行培养。

直到今天,她的癌细胞还在进行分裂增殖,分布在全球各地研究机构的“海拉细胞”,总重量已经超过5000万吨。这也是全球第一个体外无限分裂的“永生细胞”。

由于癌细胞具有“永生”能力,如果它在患者体内,患者体内有限的营养物质迟早会被无限增长的癌细胞消耗殆尽,直至死亡。这也是癌症晚期患者极度消瘦的重要原因。

不论是肝癌、宫颈癌、肺癌……虽然名字不同,癌变的机理,都是很相似的:累积的基因变异。

而造成基因变异的主要原因有二:外因,和内因。

对于全球科幻爱好者来说,最知名的“外因”,就是病毒和辐射。

和内因相关度最高的,则是年龄。

医学上有句乍听时感觉反常识的言论:“癌症从来不是概率事件,而是必然事件。”

只要生命继续,细胞就持续代谢,基因就要不断复制。只要基因不断复制,就有出错的可能。这种可能性不断累加,就有可能发生癌变。

目前的“乙肝疫苗”、“HPV疫苗”,预防的是外因干扰。对于内因,却束手无策。

为了方便理解“内因”,暂用常见的拉链代替NDA来进行演示。(DNA是双螺旋,为方便演示,用平铺的拉链替代)

每个DNA分子都是由脱氧核糖、磷酸和碱基构成。其中碱基分4种,腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和胞嘧啶(C)。每一个DNA分子,只携带一种碱基。

单链DNA之间,是脱氧核糖与磷酸交替连接。两条链之间,则是靠碱基对链接。其中,A和T,C个G,严格配对。

如果用拉链代替DNA双链,单侧拉链就是DNA单链,连续的布料就是交替连接的脱氧核糖与磷酸,每一个拉链齿就是一个碱基。左右两个齿一咬合,就是一个碱基对。

人体共有23对双链DNA,根据储存的遗传信息不同,每条链长短也不同。比如,人体最大的DNA双链——1号染色体,有大约2.5亿对碱基,是22号染色体的3倍。

DNA复制有一个特性,是半保留复制。最大程度保证了复制不会出错。

现在,假设紫色的拉链正在进行复制的DNA,半保留复制就是,等复制完成,生成两条新的DNA,有一条单链,还是原来的DNA单链。

癌变,往往就出现在复制的过程中。

掌管DNA复制的、是广泛分布于人体细胞内的两种基因:原癌基因,抑癌基因。

所谓原癌基因,功能是维持细胞的生长、复制。抑癌基因,就是控制细胞不要无序生长、复制。

如果没有外界致癌物质干涉、破坏基因链,这两个基因的功能得到正常表达,细胞就会正常代谢,轻易不会发生癌变。

但是,拉链拉多了,多少都会有错齿的时候。基因复制多了,就会有出错的时候,就会发生癌变。

不过,发生癌变,携带癌细胞,不一定都发病。

美国的尸检数据70—80岁的男性,约有一般人,前列腺中携带癌细胞。由于人体具有一定的修复能力,携带癌细胞,并不意味着得了“癌症”。

但是,随着年龄增长,基因复制次数越多,错误累积就越多,就越容易爆发癌症。

这就需要提到医学上的一个著名学说——端粒学说。按照这个学说,每个人寿命的极限都是写在基因里的。

端粒,可以理解为DNA的“耗材”。每复制一次就消耗掉一些,等到耗材消耗完,细胞就停止分裂,走向死亡或者癌变。

DNA复制,不能凭空发生,需要RNA引物作为了“引子”,才能开启复制程序。可以类比两条分开的拉链,要想咬合在一起,需要一小截“引子”。

和拉链不同的是,每次复制完一次,RNA引物就会被引物酶溶解。

而RNA引物也不能凭空产生。按照端粒学说,RNA引物是由DNA链条上后缀的一条不带有遗传信息的DNA——“端粒”生成。细胞每复制一次,端粒都减少一点。

干细胞的分化能力强,原因是,干细胞内的端粒酶很活跃。端粒酶活跃的结果就是,能把消耗掉的端粒再修补回来。

细胞一旦分化成熟,寿命就定型了。著名的克隆羊多莉,就是用已经分化成熟的体细胞克隆而来。由于端粒长度已经定型,这也就注定它在诞生那一刻,只拥有原来母体剩余的寿命。

端粒太短,机体老化得快。端粒过长,也容易发生癌症。

端粒消耗完之后,机体要么死亡,要么“黑化”。即使通过病毒刻意延长端粒长度,只要复制次数足够多,总有失控的时候。

也可以说,如果人的寿命足够长,计累的错误足够多,迟早会发生癌变。

全球癌症发病率最高的国家,几乎都是全球发展中国家的国民发财后想“润过去”的国家,比如丹麦、爱尔兰、澳大利亚、新西兰……

原因就在于,这些国家的人均寿命普遍比较高。

根据流行病调查数据,癌症最高发的年龄,70—80岁。

中国的癌症患者数量虽多,是因为人口基数大。中国癌症发病率在全球排名,却在50名开外。

随着国内人均寿命增长、步入老龄化,癌症迟早要成为我们高度重视的议题。

在抗癌的山路上,人类究竟爬到了什么高度?

03

抗癌:与天搏斗

如果把人的身体比喻成一座城邦,辐射可以比作敌人轰炸,化学致癌物可以比作毒气,病毒则是对方派来的“疯狗”。总之,它们要摧毁这座城。

而人体有三道免疫屏障,第一道由皮肤和黏膜构成,类似于城墙。

第二道是先天免疫系统,由中性粒细胞、巨噬细胞和杀伤细胞构成,类似于士兵。

第三道是后天免疫系统,主要由负责体液免疫的B细胞和负责细胞免疫的T细胞够成,类似经过特殊训练、针对特殊目标的特种部队。

这对于外来者,人体的免疫系统“一眼”就能识别出来,因为它们和城内的人长得不一样。

乙肝、HPV等各类疫苗,可以理解为,敌人入侵之前,免疫系统的模拟军演。提前演练,等真正的敌人来了,就游刃有余了。

这三道免疫系统,都可以打“疯狗”。

但是,癌症,是发生在细胞内部。不论是受到敌人物理威胁,还是禁不住敌人的洗脑,癌细胞叛变了。

对人体的免疫系统来看,癌细胞和正常细胞长得一样,无法主动识别。并且,癌细胞还会给亲戚朋友洗脑,亲戚朋友被洗脑之后,又给更多人洗脑……

因此,预防癌症的手段,也就主要表现在,避免接触致癌的物理环境和化学物质,提前预防容易破坏DNA、诱发癌症的病毒。简而言之,是减少外部诱因。

至于治疗,如果是有包膜包裹、无浸润、无转移能力的良性肿瘤,可以手术切除。一旦发生恶性癌变,就成为了全球性难题。

关于,恶性肿瘤(癌症)的治疗,人类的确取得过三次重大突破。

第一次是放化疗。

放疗的原理是,直接用高能射线轰击,物理摧毁癌细胞。但是,射线行经之处的正常细胞也会被破坏。

所以,一般放疗往往会通过多个角度不同强度射线轰击,让多条射线的焦点,集中在病灶。

尽管如此,误伤也在所难免。比如,五年生存率最差恶性肿瘤之一的胰腺癌,放疗过程中,很容易误伤临近的、脆弱的十二指肠,造成十二指肠溃疡。

化疗的原理,主要是利用了化疗药物,对快增殖和慢增殖的细胞之间不同的杀伤作用。

但是,目前化疗药物只要适用于体液相关癌症,对于实体肿瘤效果不佳。并且,化疗对于毛发、生殖细胞等快速增殖的细胞也进行无差别杀伤。因此,化疗容易造成脱发、卵巢功能失调等副作用。

放化疗都无法保证能彻底杀灭所有癌细胞,也无法保证五年生存率。甚至,由于副作用严重,复发之后还会给病人造成“越治疗越严重”的感觉。

第二次重大突破是靶向治疗。

所谓靶向,就是已经检测出癌细胞的特有靶点。这个靶点可以是一段基因,也可以是某个蛋白。靶向治疗,就是用靶向药物“定点爆破”。

比如,40—55%的肺癌,是由于EGFR基因突变所致。目前治疗肺癌的常见靶向药物EGFR—TKI,就是一种小分子的EGFR基因抑制剂。

靶向治疗,是目前临床上公认的副作用较少的癌症治疗方式。

不过,在靶向治疗之前,患者需要先进行基因检测,如果没有发现有效靶点,盲目用药,反而增加不良事件发生率。

根据临床数据,目前仅有20%的患者能从靶向治疗中获益。并且,靶向治疗可以破坏癌细胞复制进程,并不能根治,还容易产生耐药性。

靶向治疗,另一个副作用是:贵。

至于,第三次重大突破,免疫疗法,最著名的特点就是:更贵。

这里所说的免疫疗法,并不是预防性免疫,而是治疗性免疫。是已经得了癌症,再激活体内免疫细胞对癌细胞进行破坏。

还按照前面的比喻。癌细胞,是内部产生的叛徒,长得和正常细胞差不多,免疫系统无法识别,只能放任其无限增长。

免疫疗法,是将体内的免疫细胞在体外进行训练,通过主动干预,让免疫细胞具备识别癌细胞的能力,然后再输回体内。

目前,针对免疫细胞中的T细胞“改造”的发展比较快。此前,热议的120万一针的天价疫苗,就是CAR-T细胞疗法。

因为,免疫疗法,需要一对一定制化治疗。

其中,最著名的案例就是,美国女孩Emily。

2012年,6岁的Emily急性淋巴性白血病(俗称血癌)两次复发后,传统治疗手段已经无力回天。

当时,宾夕法尼亚大学正在进行还未获批准的CAR-T疗法。在和Emily家长沟通之后,最终决定死马当活马医。

没想到,治疗之后,Emily体内的癌细胞完全消失。此后,每一年她都会举一个牌子,庆祝自己又无癌生存了一年。

Emily成为全球是第一个CAR-T疗法治疗后,无癌生存长达10年的人。

不过,目前CAR-T疗法主要适用于非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肾癌肉瘤、胃癌等实体肿瘤,并不是所有的肿瘤。

虽然免疫疗法相对于放疗化疗副作用较小,却容易造成自身免疫系统的损伤,容易伴发免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肾炎……

近期,美国华盛顿大学医学院科学家正在推进乳腺癌的实验性疫苗的研发。

目前来看,免疫疗法或许是人类抗癌历史上最辉煌的成就。

不过,即使骄傲如免疫疗法、即使昂贵到上百万,或许也只能把癌症常用的描述,从“五年生存率”改变为“五年无癌生存率”、“十年无癌生存率”……

2000多年了,人类延缓了癌症到来的时间,减轻了癌症治疗过程中的副作用,但是,依旧没有找到彻底消灭癌症的办法。

站在个人角度,癌症意味着悲剧。站在人类族群角度,癌症是必然到来的终止线。

或许终我们一生,也无法看到人类彻底消灭这只“螃蟹”。但是,人类还是会拼尽全力阻止“螃蟹”到来的时间,以及它所造成的破坏力。

即便明知不可为,也要再拼一把。这就是,人之所以为人的伟大之处。



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